RESPUESTA INMUNITARIA ESPECIFICA FRENTE A ANTÍGENOS

 

Las respuestas inmunitarias específicas contra antígenos proporcionadas por los linfocitos 'l' y B y los anticuerpos expanden las protecciones del hospedador ofrecidas por las respuestas innatas. En el caso de las proteínas se produce una memoria inmunitaria que permite recordar con mayor rapidez ante un nuevo desafío.

Las moléculas del anticuerpo y del receptor del linfocito T (TCR, del inglés T-cell receptor) análogo y las funciones de aquellas células que pueden desencadenar la respuesta específica contra el antígeno Los linfocitos T son importantes para activar y regular las respuestas innatas e inmunitarias y para provocar directamente la muerte de las células que expresan antígenos inapropiados.

 

Inmunógenos, antíenos y epítopos

 A una proteína o un glúcido que es suficiente para iniciar una respuesta inmunitaria se le llama inmunógeno.Los antígenos y los inmunógenos suelen contener varios epítopos, cada uno capaz de unirse a una molécula de anticuerpos o TCR distinta. Como se describirá más adelante en este capítulo, un anticuerpo monoclonal reconoce un solo epítopo.

No todas las moléculas son inmunógenas. En general, las proteínas son los mejores inmunógenos, los glúcidos son inmunógenos más débiles y los lípidos y los ácidos nucleicos son malos inmunógcnos. Los haptenos pueden hacerse inmunógenos uniéndose a una molécula transportadora, como una proteína. Por ejemplo, la conjugación de penicilina con albúmina sérica la convierte en un inmunógeno.

Linfocitos T

El timo es esencial para la producción de linfocitos T. Los linfocitos T se distinguieron en un principio de los linfocitos l) el TCR, 2) los correceptores CD4 y CD8, 3) el CD3 y las proteínas accesorias que promueven el reconocimiento, la regulación y la activación, 4) los receptores para citocinas y 5) las proteínas de adhesión. Los linfocitos T pueden distinguirse por el tipo de receptor para el antígeno del linfocito T, que consta de cadenas 7 y 6 0 a y p y, en el caso de los linfocitos T por la presencia de los correceptores CD4 CD8. Los linfocitos T pueden distinguirse además por la respuesta que inician con las citocinas que producen.

Los linfocitos T cooperadores (CD4) activan y controlan las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante interacciones intercelulares específicas y mediante la liberación de citocinas. Los linfocitos T cooperadores interactúan con antígenos peptídicos presentados en moléculas de la clase II del complejo

Receptores de superficie de los linfocitos T

El complejo TCR es una combinación de la estructura que reconoce el antígeno (TCR) y la maquinaria de activación de la célula (CD3). El TCR 7/6 detecta metabolitos microbianos inusuales e inicia respuestas inmunitarias mediadas por citocinas.

El TCR se expresa en la mayoría de los linfocitos T y estas células son las principales responsables de las respuestas inmunitarias acuvadas por el antígeno. Los linfocitos T con el TCR CLIP se distinguen además por la expresión de las moléculas CD4 0 CD8.

El complejo CD3 se encuentra en todos los linfocitos T y consta de las cadenas polipeptídicas 7, 6, E y ç. El complejo CD3 es la unidad de transducción de la señal para el TCR. Las proteínas tirosina-cinasas (ZAP-70, Lck) se asocian al complejo CD3 cuando el antígeno está unido al complejo TCR, promueven una cascada de fosforilaciones de proteínas.

Desarrollo de los linfocitos T

Los precursores del linfocito T dan lugar continuamente a linfocitos T en el timo. El contacto con el epitelio y las hormonas del timo, como la timosina, la timulina y la timopoyetina II, promueve una proliferación y diferenciación

extensas de la población de linfocitos T del sujeto durante el desarrollo fetal. Los sujetos con una falta congénita del timo (síndrome de DiGeorge) carecen de linfocitos T. En las células epiteliales medulares tímicas, la proteína reguladora autoinmunitaria (AIRE) es un factor de transcripción que promueve la expresión de la mayoría de las proteínas corporales. Estas proteínas son procesadas y presentadas a los linfocitos T de modo que pueden promover la eliminación de los linfocitos T que reconocen antígenos propios.

Inicio de las respuestas del linfocito T

Presentación del antígeno a los linfocitos T

La activación de una respuesta de linfocito T específica contra un antígeno requiere una combinación de citosinas e interacciones intercelulares por medio de receptores. iniciada por la interacción del TCR con los péptidos antigénicos situados en el MHC. Las moléculas del MHC clases I y II proporcionan una cuna molecular al péptido. Como tales, estos linfocitos T solo responden a epítopos proteínicos. La molécula CD8 situada en los linfocitos T se une a las moléculas del MHC clase I situadas en las células diana y promueve su interacción. La molécula CD4 situada en los linfocitos T se une a las moléculas del MHC clase II situadas en las APC y promueve su interacción. Las moléculas del MHC están codificadas dentro del locus génico del MHC. El MHC contiene un grupo de genes importantes para la respuesta inmunitaria.

Presentación del péptido por moléculas del MHC clases I y II

Al contrario que los anticuerpos que también pueden reconocer epítopos tridimensionales, mientras que las APC procesan y presentan péptidos de proteínas ingeridas a los linfocitos T CD4 (vía exógena de presentación del antígeno). Las DC pueden cambiar estas vías (presentación cruzada) para presentar antígeno exógeno a los linfocitos T CD8 e iniciar respuestas antivíricas y antitumorales.

Las moléculas del MHC clase I ligan y presentan péptidos. El péptido antigénico se une a la cadena pesada de la molécula de del MHC clase I. Después la cadena pesada del MHC puede ensamblarse adecuadamente con la Ormicroglobulina, salir del RE y proceder a la membrana celular.

Durante una infección vírica se producen grandes cantidades de proteínas virales que se degradan en péptidos y se convierten en la fuente predominante de péptidos que ocupan las moléculas del MHC clase I para ser presentados a los linfocitos T CD8.

 

Activación de los linfocitos T CD4 y su respuesta al antígeno

La activación de las respuestas de linfocitos T vírgenes la inician las DC y después las expanden otras APC. Las DC activadas tienen tentáculos como los de un pulpo con una gran área superficial (dendritas), producen citocinas y tienen una superficie rica en MHC para presentar antígenos a los linfocitos T. Se generan linfocitos T de memoria y efectores a medida que los linfocitos T se dividen .

La activación parcial (interacción del TCR con péptido en el MHC) de un linfocito T CD4 sin coestimulación lleva a la anergia (falta de respuesta) o a la muerte apoptósica (suicido celular). Este es también un mecanismo para: l) eliminar linfocitos T autorreactivos en el timo y 2) promover el desarrollo de tolerancia a proteínas propias. La anergia también puede producirse por la unión del B7 al CTLA 4, en lugar del CD28.

Funciones del linfocito T CD4 cooperador

Los linfocitos T CD4 promueven la expansión de la respuesta inmunitaria con citocinas promotoras del crecimiento celular y definen la naturaleza de la respuesta con otras citocinas. Los diferentes tipos de linfocitos T cooperadores se definen por las citocinas que secretan y así por las respuestas que inducen

La principal función de los linfocitos THO es expandir la respuesta inmunitaria mediante la producción de citocinas que promuevan el crecimiento del linfocito y activar a las DC, incluidos la 11,-2, el IFN-Y y la 11.-4. La IL-2 promueve el crecimiento de los linfocitos T y B y de las células linfocíticas innatas (incluidos los linfocitos NK) para expandir la respuesta inmunitaria.

Las respuestas antibacterianas y antimicóticas iniciales están mediadas por los linfocitos TH 17 mientras que la IL-23 tiene una subunidad p 19. Las respuestas TH 17 proporcionan protección en los lugares con privilegio inmunitario como el ojo, donde hay abundante TGF-p. las respuestas TH 17 se asocian a enfermedades inflamatorias autoinmunitarias celulares como la artritis reumatoide.

Linfocitos T CD8

Los linfocitos T CD8 incluyen los linfocitos T citotóxicos (CTL, del inglés cytotoxic T cells), pero también pueden producir citocinas e influyen en las respuestas inmunitarias.Liberan proteínas que convencen a la célula diana para que sufra una apoptosis.

La respuesta CTL se inicia cuando los linfocitos T CD8 vírgenes en el ganglio linfático son activados por las DC presentadoras de antígeno y por citocinas producidas por los linfocitos T CD4 TH l, se unen fuertemente a través de interacciones del TCR con proteínas del MHC clase I portadoras del antígeno y moléculas de adhesión en ambas células (similar al cierre de una cremallera). Los linfocitos T CD4 TH I y los linfocitos NK también expresan el FasL y pueden iniciar la apoptosis en las células diana.

Los linfocitos T supresores proporcionan una regulación específica del antígeno de los linfocitos T cooperadores por medio de citocinas inhibidoras y otros medios. Como los CTL, los linfocitos T supresores interactúan con las moléculas del MHC clase I.

Linfocitos NKT

Los linfocitos NKT son como un híbrido entre los linfocitos NK y los linfocitos T. Expresan un marcador del linfocito NK, NKI.I y un TCR Ot/P. Al contrario que otros linfocitos T, el repertorio de TCR es muy limitado. Pueden expresar CD4, pero la mayoría carece de moléculas CD4 y CD8 (CD4-CD8 El TCR de la mayoría de los linfocitos NKT reacciona con moléculas CDI, que presentan glucolipidos y glucopéptidos microbianos. Tras su activación, los linfocitos NKT liberan grandes cantidades de 11.•4 e IFN-7. Los linfocitos NKT ayudan en las respuestas iniciales a la infección y son muy importantes para la defensa contra infecciones micobacterianas.

Linfocitos B e inmunidad humoral

El componente molecular primario de la respuesta inmunitaria humoral es el anticuerpo producido por los linfocitos B y las células plasmáticas. Para conseguir estas tareas debe disponerse de un repertorio increíblemente grande de moléculas de anticuerpo que reconozcan el enorme número de microorganismos infecciosos y moléculas que desafían nuestro cuerpo. Las molé. culas de anticuerpo también sirven de receptores de superficie celular que estimulan a las factorías apropiadas de anticuerpos para que crezcan y produzcan más anticuerpos en respuesta al desafío antigénico.

Tipos y estructuras de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas están compuestas por al menos dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, un dímero de dímeros.Las clases IgA e IgG de inmunoglobulinas se dividen a su vez en subclases en función de diferencias en la porción Fc. Hay cuatro subclases de IgG, designadas IgGl a IgG4, y dos subclases de IgA (IgAl e IgA2)

Las moléculas de anticuerpo son moléculas en forma de Y con dos regiones estructurales importantes que median las dos principales funciones de la molécula. Para la IgG y la IgA, la porción Fc interacciona con otras proteínas para promover la transferencia a través de la placenta y la mucosa, respectivamente.

Inmunoglobulina D

La IgD, que tiene una masa molecular de 185 kDa, supone menos del 1% de las inmunoglobulinas séricas. La IgD existe sobre todo como IgD de membrana, que sirve con la IgM de receptor para el antígeno en los primeros estadios del linfocito B para ayudar a iniciar las respuestas de anticuerpo mediante la activación del crecimiento del linfocito B. La IgD y la IgM son los únicos isotipos que pueden expresarse juntos en la misma célula.

Inmunoglobulina M

La IgM es el primer anticuerpo producido en respuesta a la provocación antigénica y puede producirse con independencia de la ayuda del linfocito T. La IgM supone hasta entre el 5 y el 10% de todas las inmunoglobulinas en los adultos y tiene una semivida de 5 días. Es una molécula pentamérica con cinco unidades de inmunoglobulina unidas por la cadena J, con una masa molecular total de 900 kDa. En teoría, esta inmunoglobulina tiene IO lugares de unión al antígeno. La IgM es la inmunoglobulina más eficiente para fijar el complemento.

Inmunoglobulina G

 Las cuatro subclases de IgG difieren en su estructura, concentración relativa y función. La producción de IgG requiere la ayuda del linfocito T. La IgG muestra una alta avidez (capacidad de unión) por los antígenos, fija el com. plemento, estimula la quimiotaxis y actúa como opsonina para facilitar la fagocitosis.

Inmunoglobulina A

La IgA supone entre el 5 y el 15% de las inmunoglobulinas séricas y tiene una semivida de 6 días. Tiene una masa molecular de 160 kDa y una estructura monomérica básica de cuatro cadenas. Sin embargo, puede darse en forma de monómeros, dímeros, trímeros y multímeros combinados por la cadena J (como la IgM). Además de la IgA sérica, aparece una IgA secretora en las secreciones corporales. La producción de IgA requiere la ayuda especializada del linfocito T y un estímulo mucoso.

Inmunoglobulina E

La IgE supone menos del 1% de todas las inmunoglobulinas y tiene una semivida de aproximadamente 2,5 días. La mayor parte de la IgE está unida a receptores para el Fc situados en los mastocitos, sobre los cuales sirve de receptor para alérgenos y antígenos de parásitos. Cuando suficiente antígeno se une a la IgE situada en el mastocito, este libera histamina, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y citocinas.

Inmunogenética

 

La respuesta de anticuerpos puede reconocer al menos 108 estructuras pero todavía puede amplificar y centrar de forma específica una respuesta dirigida contra un desafio específico. Los mecanismos para generar este repertorio de anticuerpos y las diferentes subclases de inmunoglobulinas están ligados a acontecimientos génicos aleatorios que acompañan el desarrollo (diferenciación) del linfocito B.

Los cromosomas humanos 2, 22 y 14 contienen los genes de las inmunoglobulinas para las cadenas K, y H, respectivamente. La producción de la molécula de anticuerpo en el prelinfocito B y en el linfocito B se produce en la médula ósea. Estas reacciones de recombinación son análogas al emparejamiento y cosido de patrones similares procedentes de una gran tela que luego se cortan dejando fuera los bucles de tela extra intermedios.

Respuesta de anticuerpos

Los linfocitos B que mejor reconocen a los diferentes epítopos del antígeno son seleccionados para aumentar su número en un proceso denominado expansión clonal. A los linfocitos B productores de anticuerpos específicos contra el antígeno se les selecciona y activa mediante la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie.

Los antígenos independientes de T, como la flagelina y el polisacárido capsular, tienen estructuras repetitivas que pueden entrecruzar un número suficiente de anticuerpos de superficie para estimular el crecimiento de los linfocitos B específicos contra el antígeno productores de IgM e IgD. La unión del componente C3d del complemento a su receptor (CR2, CD21) facilita la activación de la respuesta de anticuerpo. 

Evolución temporal de la respuesta de anticuerpos

La respuesta primaria de anticuerpos se caracteriza por la producción inicial de IgM La producción de IgG, IgA o IgE requiere el desarrollo de una respuesta suficiente de linfocitos T cooperadores para promover el cambio de clase y necesita unos 8 días. El anticuerpo sérico predominante será IgG. La IgG tiene una semivida en la sangre de 23 días, y las células plasmáticas de vida larga pueden continuar produciendo el anticuerpo durante años, dependiendo de la fuerza y de la naturaleza de la exposición.